Description
Il citocromo P450 2C19 è un importante enzima della famiglia del citocromo P450, ed è responsabile del metabolismo di alcuni farmaci terapeutici. I polimorfismi genetici di questi enzimi che metabolizzano i farmaci causano la variabilità interindividuale nella risposta ai farmaci stessi. CYP2C19 svolge un ruolo importante nei confronti di molti farmaci clinicamente importanti e composti xenobiotici tra cui barbiturici, Diazepam, Lansoprazolo, Omeprazolo, Proguanil, Propranololo e Clopidogrel.
I polimorfismi in CYP2C19, CYP2D6 e CYP2C9, rappresentano le variazioni più frequenti nella fase I del metabolismo dei farmaci, dal momento che quasi l’80% dei farmaci oggi in uso sono metabolizzati da questi enzimi.
Il Clopidogrel è un farmaco antiaggregante che richiede la trasformazione a metabolita attivo attraverso l’azione di diversi enzimi epatici CYP450, tra cui CYP2C19. Circa 24 varianti alleliche del CYP2C19 sono note, di cui CYP2C19*2, CYP2C19*3, e CYP2C19*17 sono le più importanti. I polimorfismi del CYP2C19 portano a una proteina difettosa o enzima inattivo, e di conseguenza, alla mancata capacità di metabolizzare Clopidogrel in un metabolita attivo (metabolizzatori lenti): ciò comporta una diminuita risposta agli effetti antipiastrinici, il fallimento terapeutico, e il possibile aumento del rischio di eventi cardiovascolari. Se c’è eterozigosità si parla di metabolizzatori intermedi. Inoltre, i singoli portatori di allele CYP2C19*2 sono tre volte più a rischio di trombosi rispetto ai non portatori.
D’altra parte, gli individui con genotipi omozigoti ed eterozigoti per l’allele CYP2C19*1 possono metabolizzare i farmaci a un ritmo più veloce, il che può portare ad un aumentato rischio di effetti collaterali e di tossicità dei farmaci (metabolizzatori estesi).
Una nota anche per il Clobazam, un farmaco introdotto nel 1970 come ansiolitico e antiepilettico e che, nonostante l’utilizzo in tutto il mondo, solo recentemente è stato approvato negli Stati Uniti per la sindrome di Lennox-Gastaut (una forma di epilessia dell’infanzia). Reazioni avverse Clobazam-indotte sono state riportate in casi con allele CYP2C19 difettoso, in cui la presenza di un solo allele mutato aumenta dalle 10 alle 27 volte il rapporto fra il metabolita principale del farmaco e lo stesso Clobazam nel plasma rispetto ad un individuo che non presenta il polimorfismo su nessuno dei due alleli, con conseguenti aumenti di effetti collaterali e tossicità (Sukasem C,et al., Pharmgenomics Pers Med. 2013; Zhou SF, et al., Drug Metab Rev. 2009; Contin M, et al., Ther Drug Monit. 2002).
