Descrizione

Ci sono tre geni RAS nel genoma umano: K-RAS, H-RAS e N-RAS. Le proteine RAS sono i nodi cruciali nella segnalazione cellulare che integrano gli input derivanti dai recettori della superficie cellulare per modulare il destino della cellula attraverso una complessa rete di pathway.
Gli oncogeni RAS mutati si trovano in circa il 25% dei tumori umani e sono altamente prevalenti in tumori ematopoietici. Le mutazioni nel gene K-RAS sono rilevabili nel 35-45% dei casi di cancro del colon-retto. K-RAS è anche un importante fattore nella patogenesi del cancro pancreatico, con una notevole presenza anche nel cancro del polmone e del tratto biliare. Le mutazioni in K-RAS rappresentano il cambiamento molecolare più comune nel cancro del polmone non a piccole cellule. L’aumentata attività di K-RAS è necessaria anche per lo sviluppo del carcinoma epatocellulare, attraverso alterazioni nelle proteine GTPasi-attivanti. L’aumento dei livelli di attività degli effettori K-RAS o livelli diminuiti o l’attività di inibitori di K-RAS (o le loro molecole regolatrici) potrebbero anche portare alla tumorigenesi epatica (di Magliano and Logsdon. Gastroenterology. 2013; Roberts and Stinchcombe. J Clin Oncol. 2013; Ward AF, et al., Blood. 2012).
Sarebbe importante avere per il clinico i risultati dell’analisi mutazionale del gene K-RAS per poter impostare al meglio la chemioterapia. Le disposizioni attuali non supportano l’uso di routine di quest’analisi. Tuttavia, identificare gli obiettivi per una mirata terapia personalizzata è il goal del patologo. In precedenza, la terapia del cancro era basata sul tipo e grado istologico di un tumore, così come lo stadio clinico della malattia. Con l’avvento della terapia mirata, oggi sono richieste specifiche informazioni predittive per avere terapie finalizzate a colpire specifiche aberrazioni genetiche. Un classico esempio è la terapia anti-estrogeni che funziona solo in pazienti con cellule di cancro al seno che esprimono i recettori degli estrogeni/progesterone (Roberts and Stinchcombe. J Clin Oncol. 2013; Domagała P, et al., Pol J Pathol. 2012).
Il genotipo K-RAS è altamente concordante nei tumori metastatici, indicando che questo tessuto tumorale potrebbe essere utile come fonte per rilevare le mutazioni di K-RAS a loro volta necessarie per la selezione della terapia anti-EGFR (epidermal growth factor receptor) (Han CB, et al., Cancer Invest. 2012).
L’analisi di K-RAS offerta da BioMolecular Lab rappresenta un importante metodo di indagine applicabile alla diagnosi molecolare precoce dei tumori, potendo effettuando la ricerca dell’eventuale presenza di cellule cancerose nelle feci, nell’espettorato e in biopsie.
Le attivazioni somatiche derivanti da mutazioni di B-RAF sono state scoperte in una varietà di tumori umani, tra cui il cancro papillare della tiroide (30-50%), il colangiocarcinoma (22%), il cancro del colon-retto (5-20%) e il tumore ovarico borderline (30%). Quasi il 50% dei melanomi presentano mutazioni in B-RAF, soprattutto nel codone 600, che determinano l’attivazione costitutiva del pathway MAPK (Jang and Atkins. Lancet Oncol. 2013; King AJ, et al., PLoS One. 2013; Tannapfel A, et al., Gut. 2003). Inoltre, un recente studio multicentrico retrospettivo, ha indicato come la presenza della mutazione B-RAF V600E è significativamente associata ad un aumento della mortalità cancro-correlata tra i pazienti con carcinoma papillare della tiroide (Xing M, et al., JAMA. 2013).
Il principio della terapia mirata è stata proposta più di 100 anni fa da Paul Ehrlich: l’eterogeneità del cancro suggerisce che la medicina personalizzata (la terapia più adattata al singolo paziente) è un approccio promettente per massimizzare l’efficacia e ridurre al minimo la tossicità del trattamento. Il cancro colorettale è forse uno dei migliori esempi di come una maggiore comprensione della biologia molecolare delle malattie si è fusa con successo con le tecniche più aggiornate di diagnostica, i progressi nella terapia locale/sistemica, e i miglioramenti nel funzionamento dei gruppi multidisciplinari, per consentire regimi di trattamento su misura e ottimizzare i risultati (Heinemann V, et al., Cancer Treat Rev. 2013).
Inibitori specifici di BRAF attivato (per esempio con la mutazione V600E) hanno dimostrato un’efficacia terapeutica senza precedenti, e di conseguenza l’analisi genetica è diventata una componente obbligatoria nel piano terapeutico per il melanoma non operabile (Imianitov EN. Arkh Patol. 2012).
L’esecuzione di un test molecolare per K-RAS e B-RAF nel tessuto tumorale è uno strumento fondamentale per identificare i pazienti che possono beneficiare della terapia molecolare con inibitori del recettore del fattore di crescita dell’epidermide (EGFR), un recettore tirosin-chinasico transmembrana.