Description
Glutatione S-transferasi (GST) sono una famiglia di enzimi coinvolti nella fase II di biotrasformazione di composti idrosolubili endogeni ed esogeni, che forniscono una difesa fondamentale contro le sostanze tossiche. I GST includono membri di otto classi: alpha (GSTA), mu (GSTM), pi (GSTP), sigma (GSTS), theta (GSTT), kappa (GSTK), zeta (GSTZ) e omega (GSTO). La maggior parte dei geni GST sono polimorfici, principalmente per singole sostituzioni nucleotidiche, portando alla comparsa di diverse forme alleliche.
I substrati noti di GSTM1 sono un gran numero di composti potenzialmente genotossici, mentre GSTT1 metabolizza monoalometani e certi alogenuri alchilici. Entrambi gli enzimi sono coinvolti nella disintossicazione e nella biotrasformazione di cancerogeni tabacco-correlati.
Poiché i polimorfismi di questi geni metabolizzanti influenzano l’azione disintossicante, è stato suggerito che svolgono un ruolo importante nel rischio e nella prognosi del cancro e di altre malattie umane croniche. In particolare, delezioni in GSTM1 e GSTT1, così come il polimorfismo GSTP1 I105V, sono stati indicati per avere un ruolo cruciale nella suscettibilità al cancro, per cui essi sono stati considerati quali target per la terapia del cancro.
La mancanza dell’enzima GSTM1 è considerata un fattore di rischio per l’insorgenza del cancro ai polmoni (Hirvonen A, et al., Carcinogenesis. 1993), alla pelle (Heagerty AH, et al., Lancet. 1994), alla vescica (Bell DA, et al., J Natl Cancer Inst. 1993) e al colon (Zhong S, et al., Carcinogenesis. 1993) a causa della ridotta efficienza nel legame dei substrati genotossici (McWilliams JE, et al., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995). Un simile risultato si presenta per GSTT1, il quale se mutato presenta una ridotta attività catalitica ed è associato con un aumentato rischio di tumore alla testa, al collo e alla cavità orale (Masood N, et al., Asian Pac J Cancer Prev. 2013).
In generale, nella popolazione Europea gli individui fumatori con assenza di GSTT1 sono considerati ad alto rischio per lo sviluppo di neoplasie all’apparato respiratorio; inoltre diversi studi hanno indicato che la contemporanea assenza di GSTT1 e GSTM1 (doppio genotipo null) aumenta di 3 volte, rispetto ai soggetti normali, il rischio di tumori (Jourenkova-Mironova N, et al., Int J Cancer. 1999).
Gli effetti di una dieta ricca di succhi di frutta e verdura sulla capacità antiossidante dipendono dai genotipi GSTM1/GSTT1 (Yuan L, et al., Nutrition. 2013). Per esempio, l’effetto protettivo nei confronti del cancro al polmone delle verdure crucifere (cavoli, cavolfiori, broccoli, verze, rape, ravanelli, rucola, senape, ecc) è più evidente in coloro che hanno valori bassi degli enzimi GST, come coloro che hanno alleli nulli per i geni GSTM1 e GSTT1 (Brennan P, et al., Lancet. 2005 ).
Ulteriori associazioni statisticamente significative sono state descritte tra i genotipi nulli di GSTM1/GSTT1 e il rischio di cataratta, o lo sviluppo di glaucoma (Chandra A, et al., Ophthalmic Genet. 2014 ; Huang W, et al., Gene. 2013).
È stato segnalato un polimorfismo a singolo nucleotide nella sequenza codificante il codone 105 di GSTP1, I105V, che abbassa l’attività enzimatica. Sembra che la capacità di disintossicazione diminuita dovuta alla riduzione dell’attività enzimatica, possa aumentare la predisposizione al cancro della prostata. Inoltre, il genotipo in omozigosi I150/I105V potrebbe essere considerato rischioso per lo sviluppo di leucemia acuta linfocitica e leucemia mieloide acuta, così come per la conseguente prognosi infausta (Dunna NR, et al., J Genet. 2012).
Infine, diversi studi hanno rivelato differenze significative nelle frequenze alleliche dei geni GST polimorfici, secondo le origini etniche delle popolazioni studiate (Chiurillo MA, et al., Gene. 2013).
