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Il cancro del colon-retto è una malattia comune in tutto il mondo. I tassi di sopravvivenza a 5 anni sono di circa il 90% per i pazienti affetti ma nella fase iniziale, mentre diminuiscono a meno del 10% in pazienti con metastasi (Ting WC, et al., PLoS One. 2013).
Il gene della poliposi adenomatosa del colon umana (APC) codifica per una proteina meglio conosciuta per il suo ruolo cruciale nella soppressione del cancro del colon-retto. Infatti la proteina APC funziona come un soppressore tumorale regolando negativamente l’oncoproteina β-catenina. In assenza di APC, la β-catenina si accumula nel nucleo e interagisce con i fattori che up-regolano la trascrizione dei geni coinvolti nella progressione del ciclo cellulare (Kerr SE, et al., J Mol Diagn. 2013).
La poliposi adenomatosa familiare (FAP) è una malattia genica autosomica dominante caratterizzata dalla comparsa, nella seconda decade di vita, di centinaia o migliaia di polipi adenomatosi nel grosso intestino che possono evolvere in carcinoma se non trattati (Wang C, et al., Dev Biol. 2013). La “tipica” diagnosi clinica della FAP si basa sull’identificazione di più di 100 polipi adenomatosi colorettali (Poovorawan K, et al., Asian Pac J Cancer Prev. 2012). Molti pazienti sono asintomatici per anni, sino a quando i polipi diventano così grandi e numerosi da causare sanguinamento rettale e anemia o quando si sviluppa un tumore. Molti pazienti (circa il 70%) hanno una storia familiare di polipi e di tumori colon-rettali (http://www.orpha.net).
Queste mutazioni in APC sono state osservate nel 70-80% dei tumori sporadici al colon (si parla di tumore “sporadico” quando non ci sono elementi per sospettare che la malattia in quella persona sia collegata alla presenza di un fattore predisponente). La perdita di APC in una cellula può influenzare la proliferazione cellulare e spiegare la malattia in pazienti FAP. Sono mutazioni che influenzano la capacità della cellula di mantenere la normale crescita e funzione. Questi risultati suggeriscono un modello in cui le lesioni genetiche coordinate con i cambiamenti epigenetici possono aiutare a suggerire la risposta ad eventi successivi di trasformazione cellulare (Hammoud SS, et al., Curr Opin Cell Biol. 2013).
E’ ormai anche noto che le mutazioni in APC sono relativamente rare in altri tumori solidi, dove però, vedi ad esempio il cancro al seno, è stata osservata la proteina non espressa, il “silenziamento” del gene codificante attraverso la metilazione genica (Van der Auwera I, et al., Br J Cancer. 2008). Ad oggi, un ruolo per APC nelle fasi successive della progressione tumorale, compresi i cambiamenti morfologici e la migrazione delle cellule tumorali, non sono ancora stati chiaramente dimostrati (Odenwald MA, et al., BMC Cancer. 2013).
