Descrizione
La famiglia RAS comprende tre diversi geni, ovvero H-RAS, N-RAS e K-RAS che codificano per proteine ad attività GTPasica: sono proteine che se legate con GTP sono in conformazione attiva. Le proteine RAS sono degli interruttori molecolari posti a valle dei recettori di membrana ad attività tirosino-chinasi, tra cui l’EGFR (epidermal growth factor receptor). Mutazioni dei geni che codificano per le proteine RAS determinano una riduzione della attività GTPasica, con conseguente attivazione costitutiva della proteina.
Le attivazioni somatiche derivanti da mutazioni di B-RAF sono state scoperte in una varietà di tumori umani, tra cui il cancro papillare della tiroide (30-50%), il colangiocarcinoma (22%), il cancro del colon-retto (5-20%) e il tumore ovarico borderline (30%). Quasi il 50% dei melanomi presentano mutazioni in B-RAF, soprattutto nel codone 600, che determinano l’attivazione costitutiva del pathway MAPK (Jang and Atkins. Lancet Oncol. 2013; King AJ, et al., PLoS One. 2013; Tannapfel A, et al., Gut. 2003). Inoltre, un recente studio multicentrico retrospettivo, ha indicato come la presenza della mutazione B-RAF V600E è significativamente associata ad un aumento della mortalità cancro-correlata tra i pazienti con carcinoma papillare della tiroide (Xing M, et al., JAMA. 2013).
Il principio della terapia mirata è stata proposta più di 100 anni fa da Paul Ehrlich: l’eterogeneità del cancro suggerisce che la medicina personalizzata (la terapia più adattata al singolo paziente) è un approccio promettente per massimizzare l’efficacia e ridurre al minimo la tossicità del trattamento. Il cancro colorettale è forse uno dei migliori esempi di come una maggiore comprensione della biologia molecolare delle malattie si è fusa con successo con le tecniche più aggiornate di diagnostica, i progressi nella terapia locale/sistemica, e i miglioramenti nel funzionamento dei gruppi multidisciplinari, per consentire regimi di trattamento su misura e ottimizzare i risultati (Heinemann V, et al., Cancer Treat Rev. 2013).
Inibitori specifici di BRAF attivato (per esempio con la mutazione V600E) hanno dimostrato un’efficacia terapeutica senza precedenti, e di conseguenza l’analisi genetica è diventata una componente obbligatoria nel piano terapeutico per il melanoma non operabile (Imianitov EN. Arkh Patol. 2012).
