Description
La cistationina β-sintasi (CBS) è un enzima che catalizza la condensazione tra serina e omocisteina per formare la cistationina. Carenza nell’attività CBS è la causa più comune di omocistinuria (eliminazione di omocisteina tramite le urine per livelli plasmatici elevati), una malattia genetica ereditaria caratterizzata da alti livelli di tossicità. In aggiunta a ciò, poiché l’omocisteina è vasulo-tossica e neurotossica, l’iperomocisteinemia (alti livelli di omocisteina nel plasma) predispone a disturbi cardiovascolari e disfunzione cognitiva. Aumenti di omocisteina sono quasi sempre accompagnati da aumenti di metionina. La somministrazione di piridossina (vitamina B6) riduce le alterazioni metaboliche in alcuni soggetti, ma non in tutti.
Le principali alterazioni patologiche associate con omocistinuria includono tromboembolia, ectopia del cristallino, osteoporosi, ritardo mentale e altre anomalie neurologiche e psichiatriche. L’omocistinuria fu descritta nel 1962 in una ricerca tra gli individui con ritardo mentale, e la scoperta del deficit di CBS quale causa seguì poco dopo.
Inoltre, l’aumento della concentrazione di omocisteina plasmatica è stata postulata quale fattore di rischio per il cancro. Questo rischio può essere attribuito alla elevata prevalenza di classici fattori in questi pazienti, quali ipertensione, diabete e dislipidemia, ma certamente (e anche) a fattori imputabili a malattie maligne. Al giorno d’oggi, è stabilito che al seno, pancreas, e per i tumori gastrointestinali c’è un’associazione con una maggiore incidenza di trombosi.
La non corretta conformazione tridimensionale proteica (misfolding) gioca un ruolo nella patogenesi di molte malattie, ed è un meccanismo patogenetico comune nel deficit CBS. E’ stato dimostrato che il polimorfismo A114V in CBS determina un aumento dell’attività dell’enzima, riducendo la quantità di omocisteina nel sangue, ed è quindi associato con un rischio ridotto di insorgenza di patologie coronariche.
La mutazione più comune, la si trova in circa il 25% di tutti i pazienti CBS, ed è I278T. L’iperomocisteinemia inibisce la sensibilità all’insulina negli adipociti, inducendo stress nel reticolo endoplasmatico, promuovendo produzione di citochine pro-infiammatorie e facilitando l’infiltrazione dei macrofagi. Modelli murini con I278T presentano stress del reticolo endoplasmatico di epatociti e nelle cellule renali. Il polimorfismo I278T è associato con la risposta al trattamento con la vitamina B6.
Il polimorfismo 844ins68 nella posizione 844 nel gene CBS genera un sito di splicing alternativo che interrompe la proteina, diminuendone così l’attività funzionale della CBS. Diversi studi hanno trovato variabilità nella frequenza allelica tra i gruppi etnici, mostrando variabilità nella frequenza del genotipo in eterozigosi, con la più alta prevalenza nelle popolazioni dell’Africa sub-sahariana e britanniche; diversamente una prevalenza più bassa tra 17-11% è stata riscontrata in Brasile, Olanda, Italia, Spagna, Etiopia e Stati Uniti (Gallegos-Arreola MP, et al., Arch Med Sci. 2014; Li Y, et al., J Biol Chem. 2013; Wu and Lu. Asian Pac J Cancer Prev. 2012; Hnízda A, et al., Biochemistry. 2012; Olivar Roldán J, et al., Nutr Hosp. 2012).
