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I radicali liberi sono coinvolti nella patogenesi di tantissime malattie quali il diabete, il cancro, l’artrite reumatoide, le malattie infettive, l’aterosclerosi e l’invecchiamento. La crescente numerosità delle indicazioni tende a evidenziare che lo stress ossidativo è un fattore molto presente nel diabete, in base alla sovrapproduzione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e una diminuita efficienza delle difese antiossidanti.
Il glutatione (GSH) partecipa al sistema di difesa cellulare contro lo stress ossidativo rimuovendo i radicali liberi ed i mediatori reattivi dell’ossigeno. Nell’uomo, gli enzimi di GST sono divisi in sei classi – alfa (GSTA), mu (GSTM), Pi (GSTP), theta (GSTT), zeta (GSTZ) ed Omega (GSTO) – con ogni classe che comprende parecchi geni ed isoenzimi. La variabilità del metabolismo è influenzata fortemente dalle variazioni genetiche, comprese quelle nei geni di GST. La soppressione omozigotica dei geni di GST (genotipo nullo) determina l’assenza degli enzimi sopra citati, impedendo così la disintossicazione ed aumentando il rischio di diverse malattie (Lu Y, et al., Gene. 2013). Ad esempio una diminuzione nel livello di GSH in pazienti diabetici determina aumento della sensibilità delle cellule allo stress ossidativo stesso. Uno studio giapponese ha dimostrato come i genotipi nulli per GST-T1/GST-M1 e per GST-T1 siano fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo del diabete mellito di tipo II (Bid HK, et al., J Postgrad Med. 2010). Tuttavia, frequentemente GST-P1 compensa (almeno in parte) l’eventuale soppressione dei geni GST-M1 o GST-T1.
Questi enzimi sono coinvolti nel fenomeno della resistenza a diverse famiglie di chemioterapici e in particolar modo è coinvolto nella resistenza agli agenti alchilanti. L’azione fisiologica consiste nella coniugazione di diverse sostanze (farmaci, metaboliti) al glutatione ridotto per la loro eliminazione dall’organismo (Wu and Batist. Biochim Biophys Acta. 2013).
E’ noto in letteratura scientifica un polimorfismo della proteina GSTP1 associato ad una probabilità maggiore di sopravvivenza in pazienti con stadio avanzato di cancro colon-rettale dopo trattamento chemioterapico con 5-FU/oxaliplatino. Questo polimorfismo aminoacidico è I105V, che determina una diminuzione dell’ attività enzimatica. La variante I105V ha una frequenza di più del 30% nella popolazione caucasica, con circa il 15% omozigoti. I pazienti omozigoti 105V/105V hanno una probabilità di sopravvivenza a 18 mesi del 5%, mentre per gli eterozigoti 105I/105V la probabilità sale al 33% e raggiunge il 71% nei pazienti omozigoti 105I/105I. L’analisi del polimorfismo gene GSTP1 può dunque essere utile da un punto di vista clinico per individuare e selezionare quei pazienti che possono beneficiare maggiormente della chemioterapia con derivati del platino (Nishimura T, et al., Clin Cancer Res. 1996; Stoehlmacher J, et al., J Natl Cancer Inst. 2002).