Description
La N-acetil transferasi 2 (NAT-2) è enzima che svolge un ruolo importante nel metabolismo delle ammine aromatiche ed eterocicliche. E’ un enzima espresso prevalentemente nel fegato e nel tratto gastrointestinale, ed è coinvolto nel metabolismo di carcinogeni da fonti ambientali, industriali e dietetiche. Ad esempio, uno studio edito su Nature ha indicato che la clearance di basse dosi di agenti cancerogeni ambientali diminuisce nel fenotipo acetilatore lento di NAT-2 (Vineis P, et al., Nature. 1994). Pertanto, un ruolo di NAT-2 polimorfico nella capacità di indurre lo sviluppo di vari tumori in relazione all’esposizione di carcinogeni è plausibile ed è stato oggetto di numerosi studi.
I polimorfismi che influenzano l’attività dell’enzima danno tre diversi fenotipi: acetilatori rapidi, acetilatori intermedi e acetilatori lenti (Chamorro JG, et al., J Infect Dev Ctries. 2012). Gli individui con uno status acetilatore lento hanno una ridotta capacità di disintossicazione rispetto a quelli con uno status rapido (wild-type) o intermedio (eterozigoti).
L’incidenza annuale di tubercolosi è in aumento, con più di nove milioni di casi in tutto il mondo. L’Isoniazide (INH), è il farmaco chiave del regime attualmente raccomandato per i pazienti con tubercolosi, e viene metabolizzato da NAT-2. Il tasso di eliminazione della INH è relativo all’attività metabolica di NAT-2. Acetilatori lenti sviluppano epatotossicità più spesso di quanto lo facciano gli acetilatori rapidi durante il trattamento per la tubercolosi con il regime standard (Azuma J, et al., Eur J Clin Pharmacol. 2013).
Un altro esempio è lo studio di Sanderson e colleghi (Am J Epidemiol. 2007) che ha indicato che fumatori con NAT-2 nella forma di acetilazione lenta hanno un aumentato rischio di carcinogenesi della vescica.
Sembra che l’effetto dell’esposizione ad ammine eterocicliche sul rischio di cancro sia organo-specifico. Il cancro orale è indicato come il sesto tumore più comune nel mondo e la sesta causa di decessi per cancro tra i maschi. Il rischio individuale di sviluppare il cancro alle vie respiratorie dipende non solo l’esposizione al fumo di tabacco, ma anche dall’attività degli enzimi coinvolti nella attivazione o disattivazione degli agenti cancerogeni. Ad esempio, gli aplotipi NAT-2 acetilatori lenti potrebbero essere marcatori genetici per il rischio di carcinoma a cellule squamose orale e della faringe, per coloro che masticano tabacco (Hou YY, et al., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2011), mentre in uno studio polacco in pazienti con tumore non operabile non a piccole cellule del polmone sono stati osservati quali predominanti genotipi acetilatori lenti (Zabost A, et al., Pneumonol Alergol Pol. 2012).
NAT-2 è un enzima altamente polimorfico. Ad oggi nell’uomo sono state identificate e classificate numerose varianti geniche, e le implicazioni cliniche e tossicologiche di polimorfismi nell’acetilazione sono ben documentate.
