Descrizione
L’inibitore-1 dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1) è il maggiore inibitore del sistema fibrinolitico ed è prodotto oltre che dalle piastrine da una varietà di cellule tra cui quelle epatiche, le cellule endoteliali e quelle muscolari liscie delle pareti vasali. E’ un importante fattore per portare a termine la gravidanza: forme mutate di PAI-1 possono contribuire a trombosi e infiammazione, con conseguenti rilevanti complicanze per la gravidanza stessa.
Aumentati livelli di PAI-1 nel plasma sono associati con lo sviluppo di infarto miocardico e la formazione/progressione di malattie infiammatorie croniche come l’aterosclerosi e malattie cardiovascolari, specie nei soggetti fumatori ed ipertesi. Inoltre, alti livelli di PAI-1 sono stati collegati con i fattori di rischio quali l’obesità, l’insulino-resistenza, l’intolleranza al glucosio, l’ipertensione e la dislipidemia (alterati livelli plasmatici di HDL e ipertrigliceridemia), che insieme sono componenti della sindrome metabolica.
Il gene PAI-1 è situato sul cromosoma 7, si estende per 12.3 kb e contiene 9 esoni e 8 introni. Il polimorfismo genico 4G/5G si trova nella regione del promotore del gene PAI-1, che comporta la delezione guaninica in posizione nucleotidica -675 rispetto al sito di inizio della trascrizione. Il PAI-1 -675 allele 4G ha un’attività trascrizionale maggiore del PAI-1 -675 allele 5G, e la variante -675 4G in omozigosi si è vista essere associata con più alti livelli plasmatici di PAI-1 (circa il 25% più alti rispetto ai soggetti con genotipo 5G/5G). L’ allele 4G perciò è associato ad aumentato rischio trombotico. In uno studio italiano, il 27% della popolazione presenta un genotipo 4G/4G, il 50% è eterozigote (4G/5G) ed il 23% ha un genotipo 5G/5G (Gentilini D, et al., Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2009). Donne in gravidanza con genotipo 4G/4G hanno una maggiore incidenza di complicanze della gravidanza e del parto rispetto ai soggetti 5G/5G (Coulam CB, et al., Am J Reprod Immunol. 2008).
Inoltre una recente meta-analisi ha sottolineato come il polimorfismo di PAI-1 4G/5G contribuisce in modo importante alla patogenesi della pre-eclampsia (una delle cause principali di mortalità materna in gravidanza e durante il parto) (Giannakou K, et al., Ultrasound Obstet Gynecol. 2018).
Inoltre polimorfismi PAI-1 4G/5G sono stati recentemente significativamente associati con il rischio di diabete di tipo 2. Elevate concentrazioni di PAI-1 sono state osservate costantemente nel sangue di pazienti affetti da diabete, in particolare quelli con diabete di tipo 2.
Altro polimorfismo sempre presente nel promotore di PAI-1 è -G844A, associato a fattori di rischio come l’aumento dei livelli plasmatici di PAI-1, del glucosio, resistenza all’insulina, bassi livelli di HDL, nonché con diverse malattie tra cui la trombosi venosa profonda, malattia coronarica, l’artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. Inoltre è stato recentemente correlato con il rischio di sviluppare sindrome metabolica, obesità e dislipidemia aterogenica (Zhao and Huang. Int J Clin Exp Med. 2013; Jeon YJ, et al., Thromb Haemost. 2013; De la Cruz-Mosso U, et al., BMC Pediatr. 2012).
