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Warfarin è un anticoagulante ampiamente prescritto per prevenire il tromboembolismo. Seppur sia in uso da più di 60 anni, rimane un composto impegnativo da gestire, a causa del suo basso indice terapeutico e la notevole variabilità individuale nella dose per avere la giusta funzione terapeutica. La dose di Warfarin necessaria per raggiungere i livelli terapeutici di anticoagulazione varia sino a 20 volte tra diversi individui.
Una serie di fattori influenzano i requisiti della dose ottimale del Warfarin, compresa l’età, la funzione epatica e renale, l’uso concomitante di farmaci che interferiscono con il metabolismo del Warfarin (particolarmente l’amiodarone) e l’assunzione di vitamina K. Inoltre, i genotipi per il metabolismo del Warfarin e la farmacodinamica forniscono significativi contributi alla modulazione della dose terapeutica del Warfarin. Quindi, piuttosto che avere un approccio empirico al Warfarin, è stato suggerito al clinico specialista di scegliere la dose sulla base di fattori genetici e clinici. Lo scopo di questo approccio individualizzato è di migliorare l’accuratezza del dosaggio e di ridurre il rischio di anticoagulazione durante i mesi iniziali della terapia quando avere risultati avversi è più facile (Cavallari and Perera. Future Cardiol. 2012).
Gli antagonisti della vitamina K (VKA) sono utilizzati da 60 anni nel trattamento e nella prevenzione della malattia tromboembolica. Tuttavia, l’uso di VKA è caratterizzato anch’esso da una grande variabilità interindividuale nella reazione al dosaggio. Questa variabilità può essere spiegata parzialmente dai fattori demografici, clinici e terapeutici, ma anche tramite le variazioni genetiche. L’enzima principale responsabile del metabolismo di VKA è il citocromo epatico P450 2C9 (CYP2C9). L’unità secondaria complessa I (VKORC1) della riduttasi dell’epossido della vitamina K è l’enzima chiave nel ciclo della vitamina K, ed è stata identificata come l’obiettivo farmacologico degli VKA. Le variazioni genetiche che colpiscono sia CYP2C9 che VKORC1 sono associate con una significativa diminuzione della dose utile di VKA e un aumentato rischio di emorragia (Moreau C, et al., Ann Biol Clin (Paris). 2012).
Numerosi studi, prevalentemente fatti in popolazioni caucasiche ed asiatiche, dimostrano che i genotipi del CYP2C9 e di VKORC1 contribuiscono significativamente alla variabilità della dose del Warfarin. Il Warfarin inibisce VKOR per impedire la generazione della forma ridotta della vitamina K, che è necessaria per la γ-carbossilazione e l’attivazione dei fattori di coagulazione II, VII, IX e X. Quindi, il gene CYP2C9 colpisce le farmacocinesi del Warfarin, mentre VKORC1 (il gene che codifica VKOR) rallenta la farmacodinamica del Warfarin (Cavallari and Perera. Future Cardiol. 2012).
Il test genetico eseguibile presso BioMolecular Lab è un utile strumento per consentire la previsione della risposta alla dose iniziale durante la terapia anticoagulante, per valutare la variabilità nella dose di mantenimento e per identificare una “resistenza” al Warfarin.